Dezmopresin u lijecenju nocnog mokrenja u djece

prof.dr.sc. Andrea Cvitković Roić, specijalist pedijatar, uži specijalist pedijatrijske nefrologije

Primarna monosimptomatska noćna enureza (PMNE) jedan je od najčešćih kroničnih poremećaja u dječjoj dobi koji neliječen može dovesti do trajnih psihičkih posljedica. Cilj našeg rada bio je ispitati uspjeh liječenja dezmopresinom (Minirn, Ferring) kod djece s PMNE. Kod 87 pacijenata kroz 3 do 6 mjeseci provedena je terapija dezmopresinom (Minirin, Ferring) u obliku spreja za nos u dozi od 20 ug dnevno. Rezultate terapije analizirali smo kod 79 pacijenata. Prosječna dob djece bila je 10,7 godina (raspon 6 do 17 godina). Unutar nekoliko dana od početka liječenja kod 38 djece (48,1%) enureza je u potpunosti nestala. Nakon 3-6 mjeseci liječenja Minirinom 23 djece (29,1%) postalo je potpuno suho, 35 (44,3%) djece je imalo ≥ 50% smanjenje broja mokrih noći, 15 (19%) je imalo < 50% smanjenje broja mokrih noći, dok 6 (7,6%) djece nije uopće reagiralo na terapiju. Kod 5 (6,3%) pacijenata registrirane su blaže nuspojave.

Naši rezultati pokazuju da je liječenje noćnog mokrenja dezmopresinom kod djecesigurno i kod većine dovodi do značajog smanjenja broja enuretičnih noći ili do potpunog prestanka enureze. Lijek nema težih nuspojava i osnovna mu je prednost brzo djelovanje što je posebice važno u situacijama kada dijete treba boraviti kroz više dana u dječjem kolektivu.

Uvod

Primarna monosimptomatska noćna enureza (PMNE) je čest poremećaj u dječjoj dobi koji se javlja kod čak 20% petogodišnjaka (1). Unazad petnaestak godina brojna istraživanja su pokazala da je PMNE multifaktorijalne etiologije. Uzrokovana je nesrazmjerom između noćnog stvaranja mokraće i funkcionalnog kapaciteta mokraćnog mjehura, što je obično udruženo i s čvrstim snom djeteta (2-4). Nekad se smatralo da je noćno mokrenje posljedica psihičkih čimbenika no novija istraživanja pokazuju da psihičke promjene nisu uzrok već posljedica PMNE te da djeca s enurezom imaju manje samopoštovanja od zdrave djece i djece s drugim kroničnim bolestima (5-7). Stoga se danas preporuča liječenje noćnog mokrenja nakon navršene pete godine života.

Zadnjih desetak godina publiciran je veći broj radova o liječenju noćnog mokrenja dezmopresinom (DDAVP ili antidiuretski hormon) (8-11). Osnovni mehanizam djelovanja je smanjenje noćnog volumena mokraće. Naime, studije pokazuju da neki pacijenti s PMNE nemaju dovoljan porast noćnog izlučivanja arginin vazopresina što uzrokuje noćnu poliuriju i stoga enurezu (2,3). Studije su također pokazale da genetski faktori imaju utjecaja na terapijski uspjeh liječenja vazopresinom (12,13). Rezultati liječenja razlikuju se u pojedinim zemljama (14-18). Stoga je cilj našeg rada bio ispitati uspjeh liječenja dezmopresinom kod djece s primarnom monosimptomatskom noćnom enurezom u Hrvatskoj.

Materijali i metode
Kod svakog djeteta upućenog u Ambulantu za poremećaje mokrenja pod dijagnozom noćne enureze proveden je standardni dijagnostički postupak. Prvo je uzeta detaljna anamneza i učinjen je klinički pregled, koji je uključivao inspekciju spolovila i lumbosakralne regije. Za svako dijete se kod kuće kroz 48 sati u dnevniku označavalo vrijeme i količina mokraće svake mikcije, te vrijeme i količina uzete tekućine. Učinjeni su biokemijski pregled urina i urinokultura, ultrazvučni pregled bubrega i mokraćnog mjehura te mikciometrija. 
Kod 87 pacijenata započeta je terapija dezmopresinom (Minirin, Ferring) u obliku spreja za nos u dozi od 20 ug dnevno. Terapija je provedena kroz 3 mjeseca nakon čega je lijek prekinut. Ako kroz tjedan dana nakon prekidanja terapije dijete nije imalo enurezu daljnje liječenje je prekinuto. Ako je imalo više od jedne epizode enureze Minirin je nastavljen krozjoš 3 mjeseca. Efikasnost liječenja je procjenjivana barem tri mjeseca nakon prestanka terapije prema slijedećim kriterijima:

1. bez efekta (“non-responder”, bez odgovora)
2. < 50% smanjenje u broju “mokrih noći” u usporedbi s brojem prije liječenja (“partial responder”, djelomični odgovor)
3. ≥ 50% smanjenja broja “mokrih noći” (“responder”, odgovor na terapiju)
4. potpuno bez enureze

Osim efikasnosti liječenja na svakom kontrolnom pregledu bilježili smo eventualnenuspojave.

Rezultati
Kod svih pacijenata liječenih dezmopresinom anamnestički su isključene uroinfekcije i dnevna inkontinencija. Imali su uredan nalaz urina i urinokulture, mikciometrije i ultrazvuka. Jedini simptom bilo je noćno mokrenje i to bez perioda duljeg od 6 mjeseci kroz koje je dijete potpuno kontroliralo mokrenje. Rezultate terapije analizirali smo kod 79 pacijenata. Tri pacijenta izgubili smo iz praćenja, dok su pet pacijenata još u tijeku liječenja. Srednja dob naših pacijenata bila je 10,7 godina (raspon 6 do 17 godina). Četrdeset i osam (60,7%) djece je bilo muškog spola, a 31 dijete ženskog spola. Broj enuretičnih noći tjedno prije terapije iznosio je prosječno 5,3 (raspon 2-7), a nakon terapije 1,7 (raspon 0-7). Tijekom terapije čak 38 djece (48,1%) je bilo potpuno bez enureze. Nakon 3-6 mjeseci liječenja Minirinom 23 djece (29,1%) postalo je potpuno suho, 35 (44,3%) djece je imalo ≥ 50% smanjenje broja mokrih noći, 15 (19%) je imalo < 50% smanjenje broja mokrih noći, dok 6 (7,6%) djece nije uopće reagiralo na terapiju. Kod 5 (6,3%) pacijenata registrirane su nuspojave. Dvoje djece imalo je glavobolju, dvoje djece vrtoglavicu i jedno dijete bol u trbuhu. Niti jedno dijete nije imalo ozbiljniju nuspojavu.

Rasprava
Dijagnostički algoritam kod djece s noćnim mokrenjem počinje detaljnom anamnezom kojom se moraju isključiti dnevna inkontinencija, hitnost, uroinfekcije i druge nefrološko-urološke, neurološke i endokrine bolesti kod kojih noćna enureza može biti samo jedan od simptoma (19). Ako dijete ima urednu anamnezu, klinički pregled i uredan nalaz urina, urinokulture, mikciometrije, ultrazvuka bubrega i mokraćnog mjehura te rezidualni urin ispod 10 ml, daljnja dijagnostička obrada, posebice invazivna, nije indicirana. 

Novije studije pokazuju da enureza ima značajan utjecaj na psihološki razvoj djeteta (6,7). Iako je sekundarna enureza, koja nastaje nakon što je dijete kroz barem 6 mjeseci uredno kontroliralo mokrenje, često uzrokovana psihičkim stresom, istraživanja pokazuju da primarna noćna enureza nije uzrokovana psihološkim faktorima. Pokazano je da je enureza uzrok a ne posljedica psiholoških problema u životu djeteta. PMNE utječe na razvoj djetetova samopoštovanja i djeca s noćnim mokrenjem imaju češće poremećaje ponašanja (6,7). Djeca se osjećaju različito od svojih vršnjaka, osjećaju ljutnju, stid, promjenljivog su raspoloženja, ne mogu sudjelovati u uobičajnim dječjim aktivnostima poput školskih izleta, maturalnih putovanja ili kampiranja. Roditelji često nisu tolerantni prema noćnom mokrenju i primjenjuju metode kažnjavanja. Dodatni teret za obitelj predstavlja učestalo pranje posteljine i donjeg veša te kupovanje pelena (20). Studije pokazuju da uspješno liječenje PMNE doprinosi povratku djetetovog samopoštovanja i uklanja važan uzrok stresa unutar obitelji (14,21). 

Stoga je unazad petnaestak godina problem noćnog mokrenja intenzivno proučavan. Istraživanja pokazuju da iako je obrazac spavanja kod djece s PMNE normalan, mnogi imaju poremećaje buđenja uz puni mokraćni mjehur (22-25). Neka djeca zbog smanjenog izlučivanja antidiuretskog hormona tijekom noći stvaraju velike količine mokraće noću. Postoje dokazi da je manjak vazopresina također odgovoran za otežano buđenje uz pun mokraćni mjehur. Druga skupina pacijenata ima uredno izlučivanje antidiuretskog hormona no ima manji funkcionalni kapacitet mokraćnog mjehura (26,27). 

Heterogenost uzroka PMNE nameće potrebu za različitim terapijskim pristupima. Prema patofiziološkim mehanizimima danas su u svijetu najčešće prihvaćena dva oblika terapije PMNE: noćni alarm aparatidezmopresin (28-30). U literaturi se navode i drugi oblici terapije tipa ograničavanja unosa tekućine, različiti oblici treninga mokraćnog mjehura, antikolinergici, hipnoza i akupunktura (31,32). Triciklički antidepresivi više se ne koriste u terapiji PMNE zbog mogućih teških nuspojava i čak publiciranih smrtnih slučajeva (33).
Dezmopresin (DDAVP) je analog vazopresina i na tržištu se nalazi u obliku spreja za nos i tableta (Miniring, Ferring) (34). Kod zdravih osoba postoji cirkadijalno izlučivanje ovog hormona koji se pojačano izlučuje noću i tako noću dovodi do stvaranja manjeg volumena urina veće osmolalnosti (27). Terapija dezmopresinom koji se primjenjuje navečer prije spavanja djeluje kao nadomjestak smanjenog izlučivanja te tako reducira noćno stvaranje mokraće.

Naši rezultati potvrđuju da je dezmopresin djelotvoran kod većine djece. Čak 73% djece imalo je potpuni prestanak enureze ili značajno smanjenje broja mokrih noći. Kod samo 7,6% djece nije bilo nikakvog terapijskog uspjeha. Kod većine djece terapijski odgovor je brz, odnosno nastupa već unutar nekoliko dana od početka liječenja. Tijekom terapije 48% naših pacijenata bilo je potpuno bez enureze. I druge studije pokazuju da je odgovor na dezmopresin brz i čak do 70% djece postaje suho nekoliko dana nakon početka korištenja lijeka. Najveći problem je da su nakon prestanka terapije česti recidivi i da samo oko 30% djece dugotrajno u potpunosti postane suho bez terapije što potvrđuju i naši rezultati.

Najčešće korištena doza lijeka je bila 20 μg uz koju smo imali vrlo malo nuspojava. Samo 5 djece (6,3%) se žalilo na bolove u trbuhu, vrtoglavicu i glavobolju koji su spontano prestali odmah nakon ukidanja lijeka. Kod većih doza (40 μg) nuspojave su češće no u svim publiciranim studijama ispod 10%. Najčešće registrirane nuspojave bile su glavobolja, rinitis, vrtoglavica, bolovi u trbuhu a kod nekoliko pacijenata opisana je promjena ponašanja. No, liječnici i pacijenti koji koriste ovaj lijek moraju biti upoznati s mogućnošću intoksikacije vodom i stoga je izrazito važno upozoriti roditelje i djecu da se lijek ne smije predozirati te da se izbjegava uzimanje tekućine jedan sat prije i osam sati nakon primjene lijeka (35). U našoj ustanovi terapiju dezmopresinom primjenjujemo samo ako procjenimo da su roditelji kooperabilni uz upozorenje da dijete ne smije samo primjenjivati lijek.

Zaključak
Naši rezultati pokazuju da je liječenje noćnog mokrenja dezmopresinom sigurno i kod većine dovodi do značajog smanjenja broja mokrih noći. Lijek nema težih nuspojava i osnovna mu je prednost brzo djelovanje što je posebice važno u situacijama kada dijete treba boraviti kroz više dana u dječjem kolektivu. Kod djece s primarnom monosimptomatskom noćnom enurezom treba izbjegavati primjenu invazivnih dijagnostičkih metoda, posebice korištenje ionizirajućeg zračenja, jer se dobro uzetom anamnezom, kliničkim pregledom, mikciometrijom i ultrazvukom kod većine djece može postaviti dijagnoza ovog poremećaja.

Literatura
1. Hellstrom AL, Hanson E, Hansson S, Hjalmas K, Jodal U. Micturition habits and incontinence in 7-year-old Swedish school entrants. Eur J Pediatr 1990; 149: 434-7.
2. Norgaard JP, Pedersen EB, Djurhuus JC. Diurnal antidiuretic hormone levels in enuretics. J Urol 1985; 134: 1029-31.
3. Rittig S, Knudsen UB, Norgaard JP, Pedersen EB, Djurhuus JC. Abnormal diurnal rhythm of plasma vasopressin and urinary output in patients with enuresis. Am J Physiol 1989; 25: F664-71.
4. Di Michele S, Sillen U, Engel J, Hjalmas K, Rubenson A, Soderpalm B. Desmopressin and vasopressin increase locomotor activity in the rat via a central mechanism: implications for the future. J Urol 1996; 156: 1164-8.
5. Moffatt M. Nocturnal enuresis: psychological implications of treatment and nontreatment. J Pediatr 1989; 114: 697
6. Moffat M, Kato C, Pless IB. Improvements in self concept after treatment of nocturnal enuresis: a randomised clinical trial. J pediatr 1987; 110: 647-52.
7. Hagglof B, Andren O, bergstrom E, Marklund L, Wendelius M. Self-esteem before and after treatment in children with nocturnal enuresis and urinary incontinence. Scand J Urol Nephrol 1997; 31 Suppl 183: 79-83.
8. Biraskova M, Birkas O, Flynn M, Cort J. Desmopressin in the management of nocturnal enuresis in children: a double- blind study. Pediatrics 1978; 62: 970-974.
9. Rittig S, Knudsen UB, Sorensen S, Djurhuus JC, Norgaard JP. Long-term double-blind cross-over study of desmopressin intranasal spray in the management of nocturnal enuresis. International Symposium of Nocturlan Enuresis; 1988; London
10. Aladjem M, Wohl R, Boichis H, Orda S, Lotan D, Freedman S, Desmopressin in nocturlan enuresis. Arch Dis Child 1982; 57: 137-140.
11. Tullus K, Bergstrom R, Fosdal I, Winnergard I, Hjalmas K. Efficacy and safety during long-term treatment of primary monosymptomatic nocturnal enuresis with desmopressin. Acta Paediatr 1999; 88; 1274-8.
12. Rittig S. Nocturnal enuresis at the molecular level. Scand J Urol Nephrol 1995; Suppl 173; 9-14.
13. von Gontard A, Eiberg H, Hollmann E, Rittig S, Lehmkuhl G. Molecular genetics of nocturnal enuresis: linkage to a locus on chromosome 22. Scand J Urol Nephrol Suppl 1999; 202: 76-80. 
14. Graziottin A, Chiozza ML. Nocturnal enuresis: social aspects and treatment perspectives in Italy. Scand J urol Nephrol 1995; Suppl 163: 21-8.
15. Hjalmas K. SWEET, the Swedish enuresis trial. Scand J Urol Nephrol 1995; Suppl 173: 89-92.
16. Lottman H. Enuresis treatment in France. Scand J Urol Nephrol Suppl 1999; 202: 66-9.
17. Dobson P. Enuresis treatment in the UK. Scand J Urol Nephrol Suppl 1999; 202: 61-5.
18. Robson WL. Enuresis treatment in the US. Scand J Urol Nephrol Suppl 1999; 202: 56-60. 
19. Cvitković Kuzmić A, Bahtijarević Z, Bastić M, Fattorini I. Funkcionalni poremećaji donjeg mokraćnog sustava kod djece s inkontinencijom urina. Paediatr Croat 2001, 45: 123-127.
20. Norgaard JP, Andersen TM. Nocturnal enuresis-a burden on family economy. Scand J urol Nephrol 1994; Suppl 163: 49-54.
21. Foxman B, Burciaga Valdez RB, Brook RJ. Childhood enuresis: prevalence perceived impact and prescribed treatment. Pediatrics 1986; 77: 482-7.
22. Norgaard JP, Hansen JH, Nielsen JB, Rittig S, Djurhuus JC. Nocturnal studies in enuretics. A polygraphic study of sleep-EEG and bladder activity. Scand J Urol Nephrol 1989; 125: 73-8.
23. Watanabe H. Sleep patterns in children with nocturnal enuresis. Scand J Urol Nephrol 1995; Suppl 173: 55-8.
24. Wolfish N. Sleep arousal function in enuretic males. Scand J Urol Nephrol Suppl 1999; 202: 24-6. 
25. Neveus T. Enuretic sleep: a polysomnographic study. Scand J Urol Nephrol Suppl 1999; 202: 27. 
26. Aikawa T, Kasahara T, Uchiyama M. Circadian variation of plasma arginine concentration or arginine vasopresin in enuresis. Scand J Urol Nephrol Suppl 1999; 202: 47-49. 
27. George PLC, Messerli FH, Genest J, Nowaczynski W, Boucher R, Kuchel O, Rojo-Ortega M. Diurnal variation of plasma vasopressin in man. J Clin Endocrinol Metabol 1975; 41: 332-8.
28. Hansen A, Jorgensen TM. Treatment of nocturnal enuresis with the bell-and-pad system. Scand J urol Nephrol 1995; Suppl 173; 101-2.
29. Wille S. Comparisson of desmopressin and enuresis alarm for nocturnal enuresis. Arch Dis Child 1986; 61: 30-33.
30. Jenssen IN, Kristensen G. Alarm treatment; analysis of response and relapse. Scand J urol Nephrol Suppl 1999; 202; 73-5.
31. Houts AC. Behavioural treatment of enuresis. Scand J Urol Nephrol 1995; Suppl 173: 83-8.
32. Lovering JS, Tallet SE, McKendry JBJ. Oxybutinine efficacy in the treatment of primary enuresis. Pediatrics 1988; 82: 104-6.
33. Parkin JM, Fraser MS. Poisoning as a complication of enuresis. Dev Med Child Neurol 1972; 14: 727-30.
34. Lackgren G, Lilja B, Neveus T, Stenberg A. Desmopressin tablets in the treatment of severe nocturnal enuresis in adolescents- a seven year follow-up study. Br J Urol 1998; 81 Suppl 3; 17-23.
35. Neuhaus TJ, Von der Heiden-Ranz M. Hyponatraemia and cerebral convulsion after single dose of intranasal DDAVP. Pediatr Nephrol 1997; 11: 527-529.
36. Moffat MEK, Harlos S, Kirshen AJ, Burd L. Desmopressin acetate and nocturnal enuresis: How much do we know? Pediatrics 1993; 92: 420-5.

Upitnik za školu mokrenja
Ime i prezime (*)
Invalid Input
Datum rođenja
Invalid Input
Noćno mokrenje (*)
Invalid Input
Broj mokrih noći tjedno
Invalid Input
Dnevni bijeg mokraće (*)
Invalid Input
Broj bijegova mokraće tijekom dana
Invalid Input
Tvrda stolica
Invalid Input
Terapija
Invalid Input
Uroinfekcije
Invalid Input
E-mail (*)
Invalid Input
Kontakt telefon
Invalid Input